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谷氨酰胺对动物免疫的调节作用系列之四 ——增强肠道免

2020-03-31 00:00:00  北京九州互联农牧科技有限公司技术部   点击: 请关注艾格农业微信公众号,获取更多精彩文章
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 肠道除了是消化和吸收的重要器官外, 还被认为是体内最大的免疫器官,具有重要的免疫屏障功能,是抵御病原感染和侵袭的第一道防线。断奶应激会对肠道发育和功能产生负面影响,同时伴随着饲料摄入减少、养分利用率降低、生长性能差、疾病易感性增加(Montagne等人,2007年)。谷氨酰胺作为肠上皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的主要能量来源以及细胞增殖的前体物质,是维持肠道结构和功能的必需营养成分,对于改善肠道免疫屏障功能,减少疾病发生具有重要的意义。

1.阻止肠道细胞的损伤

肠粘膜损伤的主要机制包括:氧自由基造成的直接损伤;受损的肠上皮细胞和内皮细胞释放炎性介质,引起炎性反应并加速细胞凋亡;肠粘膜屏障受损后,细菌移位促进粘膜细胞凋亡(Ikeda等,1998)。肠粘膜的过度凋亡参与了肠粘膜屏障功能损害的病理过程, 破坏了肠粘膜细胞增殖与凋亡间的平衡, 导致肠粘膜结构的破坏, 通透性增加。动物实验指出, 受伤或应激时Gln是维持肠道粘膜代谢、结构和功能的必需营养成分( Lenaerts等, 2005) 。据报道,谷氨酰胺缺乏(Papaconstantinou等,1998)、毒素(Wu等,2014)和炎症(Crespo等,2012)等多种因素可诱导肠细胞凋亡。方天翎( 2003) 发现添加Gln细胞内GSH总量、还原型GSH含量明显高于未添加Gln组, 还可以降低肠粘膜细胞促炎症因子IL- 6和IL- 8的产生, 从而减轻肠粘膜细胞的损伤。Kellym等( 2005) 发现Gln可以显著降低细胞IL- 8的水平, 尤其对早产儿未成熟细胞达到了显著水平。周晓娜( 2005) 在研究添加Gln对重症胰腺炎对大鼠肠道损伤时发现,Gln治疗组上调了肠组织内抗凋亡蛋白Bcl- 2的表达, 同时下调了促凋亡蛋白Bax的表达。Wang等(2014)以及Wu等(1996)研究表明,日粮添加Gln可以缓解断奶应激造成的肠道损伤,提高小肠绒毛的高度。这些研究表明添加Gln可以减少肠细胞的凋亡,减轻肠粘膜细胞的损伤。

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2.促进肠粘膜细胞的增殖

Gln对肠道粘膜保护机制除了抗细胞凋亡外,还有促进肠细胞增殖的功效。作为肠粘膜细胞的一种营养物质,Gln对维持肠道粘膜正常生长与屏障功能有着重要作用。不仅为肠上皮细胞提供能量, 而且还为细胞内的合成提供原料, 这在粘膜屏障易于受损时尤为重要(Reeds等, 2000) 。Horvath等( 1996) 给大鼠饲喂不含Gln的饲料4周后, 肠粘膜的重量、DNA和蛋白质均降低, 隐窝区的有丝分裂细胞减少, 肠粘膜Na .K、ATP酶活性降低。Potsic等( 2002) 等给幼鼠肠道注入Gln合成酶抑制剂, 抑制Gln合成后, 幼鼠的肠绒毛可出现明显萎缩、变短, 肠上皮细胞的超微结构受损。这些研究表明,Gln不足影响肠粘膜细胞的增殖。

谷氨酰胺长期以来被认为在细胞存活和增殖中起着重要作用(Ehrensvard等人,1949)。谷氨酰胺促进大鼠(Swaid等,2013)、仔猪(Wang等.,2008)和各种细胞系的肠细胞增殖(Chen等,2018)。Chen等人对断奶小鼠的研究发现10 mg/ml谷氨酰胺促进肠细胞中的Lgr5(富含亮氨酸的重复序列的G-蛋白偶联受体5,也称为Gpr49,Lgr5是一种干细胞标记)的表达。另一项研究发现,Lgr5干细胞的生长与表皮生长因子(EGF)、Wnt3和Notchligand密切相关。这些都是干细胞增殖和分化所需的基本信号(Sato等,2011)。Wang等(2008)研究发现,早期断奶导致氧化应激和免疫激活相关基因的表达增加(52-346%),与肠内营养代谢和细胞增殖有关基因表达下降(35-77%)。补充谷氨酰胺可增加细胞生长和清除氧化剂所需基因的肠道表达(120–124%),同时减少促进氧化应激和免疫激活的基因表达(34–75%)。而在功能上,谷氨酰胺处理增强了肠道氧化防御能力(表明谷胱甘肽浓度增加29%),防止断奶仔猪空肠萎缩,促进小肠生长(112%)和重量增加(119%)。而Swaid等(2013)研究都表明, 日粮添加Gln可以促进大鼠粘膜细胞的增殖,并阻止乙酸引起的粘膜损伤(见下图)。

 谷氨酰胺促进隐窝细胞增殖,加快损伤后的修复(Swaid等,2013)

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3.维持肠细胞间正常的旁通性

除了营养消化吸收外,胃肠道上皮形成一个选择性的屏障来阻止毒素、过敏原和病原体从管腔内容物进入上皮下组织与全身血液循环(Turner,2009)。紧密连接蛋白(TJPs)在粘膜屏障功能中起重要作用,这些蛋白异常表达导致的紧密连接完整性丧失和肠通透性增加与人类和其他动物很多胃肠道疾病的发病机制有关,如炎症性肠病、肠易激综合征、腹腔疾病和感染性小肠结肠炎等。谷氨酰胺对肠细胞旁通透性的有益作用已在人类、动物(Wang等人,2014)和各种细胞系(Li和Neu,2009;Wang等人,2016a)中有很多报道。例如,Wang等(2014年)研究表明,断奶后肠道通透性增加40%,并伴有绒毛萎缩和空肠紧密连接蛋白表达减少,包括occludin、claudin-1、Zonula occlaudins-2(ZO-2)和ZO-3。日粮中添加1% L-谷氨酰胺虽然不能使生长性能、绒毛形态、紧密连接蛋白表达(clauddin、claudin-1、zonula clauddens-2)恢复到母乳饲养仔猪所显示的水平,但可以减轻断奶应激引起的粘膜屏障功能障碍(见下图)。Seth等(2004)用乙醛处理Caco-2细胞后,细胞跨上皮电阻随时间而降低,菊糖通透性增加。然而,补充L-谷氨酰胺可有效地防止乙醛引起的跨上皮电阻和菊糖通透性的变化。有趣的是,D-谷氨酰胺或谷氨酰胺酶抑制剂本身并不影响对照或乙醛处理的Caco-2细胞单层的跨上皮电阻或菊糖通量。这表明L-谷氨酰胺而不是D-谷氨酰胺或谷氨酸保护Caco-2细胞单层的屏障功能免受乙醛诱导的损伤。谷氨酰胺调节细胞旁通透性的机制可能涉及多种信号途径。如谷氨酰胺PI3K/AKT途径调节细胞中claudin的表达(Li和Neu,2009);谷氨酰胺通过活化的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)调节细胞中claudin-1、claudin-4和ZO-1的分布;通过CaMKK2-AMPK、钙调素依赖性激酶2调节AMP活化蛋白激酶的分布等(Wang等2016)。

日粮添加Gln对断奶仔猪紧密连接蛋白表达的影响(Wang等,2014)

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1.4 促进肠道粘液的分泌和粘蛋白的合成

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肠上皮表面覆盖着一层黏液,黏液是一种含水的聚合物凝胶,厚度为50-800μm。黏液由杯状细胞分泌,其核心成分是粘蛋白(一种糖蛋白)。粘液可以作为润滑剂,防止食物或粪便磨损上皮。黏液层是细菌、细菌产物和各种消化酶的屏障(Birchenough等2015),可以阻止肠细胞和腔内细菌之间(包括相关抗原)直接接触和定殖(Johansson等,2008;Swidsinski 等2007)。因此,黏液层在肠内起着重要的保护作用,而粘液屏障的流失可能导致对肠道感染的抵抗力受损,引起肠道疾病或其他疾病发展(Cone,2009)。谷氨酰胺对肠上皮细胞的保护作用表明,谷氨酰胺能保护杯状细胞的结构和功能,另外谷氨酰胺是合成N-十六烷基葡萄糖胺-6-磷酸酯所必需的,而N-十六烷基葡萄糖胺-6-磷酸酯是合成特别富含肠粘膜糖蛋白的一种常见底物(Wang等,2007),对粘蛋白的合成具有重要的作用。Chen等(2018)对小鼠的研究表明GLN促进肠干细胞(ISCs)的分化潜能,增强小鼠小肠隐窝部分Muc2的表达(见上图)。Wang等(2018)研究了Gln对烧伤后肠粘膜屏障功能的影响。结果表明,谷氨酰胺能改善肠粘膜血流量,显著提高肠组织中谷氨酰胺、谷胱甘肽(GSH)和ATP的含量;显著升高烧伤病人肠道粘膜的厚度,提高杯状细胞的数量以及粘蛋白(MUC2)、肠三叶因子(ITF)的mRNA和蛋白表达水平(见下图),减少肠道损伤,从而缓解肠道黏膜通透性增加(见下图)。

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5.Gln诱导肠道SIgA的分泌

分泌性免疫球蛋白A(SIgA)是肠粘膜表面保护肠上皮免受肠道毒素和致病性微生物损伤的重要防线。分泌性免疫球蛋白A(SIgA)是人类和许多其他哺乳动物(如小鼠、猪和大鼠)肠粘膜表面适应性防御的主要调节因子,是肠道分泌物中含量最高的免疫球蛋白。SIgA通过多种机制调节免疫应答在肠道内稳态中发挥重要作用。SIgA在肠道中的特征性功能包括:(1)通过与环境抗原(如细菌、病毒和毒素)相互作用进行免疫排斥;(2)通过提取肠道抗原诱导Th2或调节性T细胞偏向的粘膜免疫反应,起到抗炎作用;(3)通过增强益生菌和肠粘膜之间的相互作用来维持共生菌的稳态。小肠SIgA缺乏与各种肠道疾病有关,如坏死性小肠结肠炎和胃肠粘膜炎。肠内SIgA的产生与多种因素密切相关,如肠道微生物群、肠道细胞因子和营养物质等。而谷氨酰胺已被证明影响肠道SIgA的产生。Newahole 等(1999)研究报道,Gln 缺乏能明显降低肠腔中S- IgA 含量。谷氨酰胺能增加不同宿主肠道SIgA的含量,包括大鼠(Takechi 等,2014),小鼠(Santos 等,2014),中国荷斯坦牛(Zhou等,2012),猪(Zhou等,2010),人(Fuentes-Orozco 等,2004),甚至肉鸡(Bartell等,2004))。如Zhou等(2010)研究了添加Gln免疫营养(EIN)对急性胰腺炎猪肠道屏障功能和免疫机能的影响,发现饲喂EIN显著提高CD3+、CD4+淋巴细胞亚群、CD4+:CD8+淋巴细胞亚群比例、血清IgA、IgG水平(见下图)。同样,Wu等(2016)发现补充谷氨酰胺会增加小鼠空肠和回肠内容物中的SIgA,以及回肠中IgA+浆细胞的数量。Wu等(2018)认为添加谷氨酰胺可能通过肠道微生物群以及随后通过T细胞依赖和T细胞独立途径增强了肠道中的SIgA分泌(见下图)。

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综上所述,谷氨酰胺可通过提高Gln酶活力提高肠上皮细胞对Gln代谢利用,以及通过抑制粘膜细胞凋亡,Gln 还可通过限制细胞因子的生成和炎症反应,增加GSH的合成,减少肠粘膜细胞的损伤;通过刺激肝脏和肠粘膜胰岛素样生长因子- 1(IGF- 1)表达来促进肠上皮细胞的增殖,加速受损肠粘膜的修复,维持肠粘膜结构的完整;谷氨酰胺可促进紧密连接蛋白以及粘蛋白的表达,维持正常的旁通透性和上皮细胞屏障,达到保护肠粘膜结构和屏障功能;谷氨酰胺可有效提高肠黏膜中产IgA的浆细胞和 CD3、CD4+、CD8+的数量, 促进 S-IgA的合成和分泌, 阻止病原体定植黏膜并入侵(易位)。

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